Dopo aver fatto dimenticare al mondo la sua vera identità, con l'aiuto del Doctor Strange, Peter Parker ha ripreso la carriera di Spider-Man, questa volta in modo del tutto solitario - con il solo appoggio dell'intelligenza artificiale E.V. Dopo aver sconfitto vari criminali, aver ridotto il crimine a New York, aver ottenuto la simpatia dei cittadini e pure delle forze dell'ordine, Spider-Man si trova di fronte a una nuova minaccia: una entità capace di possedere le persone. Questa cerca qualcosa di nascosto dalla Damage Control, l'agenzia governativa che controlla l'uso dei superpoteri e delle tecnologie più avanzate. Inoltre, sul fronte privato, Peter Parker si imbatte nell'amico Ned, ritornato da Boston insieme a MJ. Nonostante avesse scelto di non rivelare la propria identità, lo segue a un party nel suo nuovo appartamento e qui si rende conto di aver perso, forse per sempre, qualcosa di estremamente prezioso. Nel frattempo, i poteri di Spider Man iniziano a funzionare in modo anomalo e presto Peter si trova a cercare di combattere una sconcertante evoluzione.